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Résumé Jnlf Marseille 2015

Preuve d'une origine mitochondriale pour les phénotypes SLA/DFT à travers l'identification d'un nouveau gène CHCHD10
Résumé
Introduction

Le spectre clinique associé à l'instabilité de l'ADN mitochondrial (ADNmt) est large, mais l'atteinte du motoneurone type SLA (sclérose latérale amyotrophique) et la démence fronto-temporale (DFT) sont extrêmement rares.

Objectifs

Nous rapportons l'implication d'un gène mitochondrial dans les DFT/SLA suite à son identification dans une famille avec instabilité de l'ADNmt présentant un phénotype complexe incluant une DFT et une atteinte du motoneurone.

Méthodes

Cette famille présentait un phénotype de transmission dominante avec des troubles cognitifs type DFT associés à une atteinte du motoneurone et/ou une ataxie cérébelleuse. La biopsie musculaire de 8 membres atteints montrait une myopathie mitochondriale et des délétions multiples de l'ADNmt Nous avons réalisé un exome chez 2 membres éloignés pour identifier le gène, que nous avons ensuite étudié par exome ou séquençage du gène sur une cohorte de patients atteints de DFT/SLA (35 cas familiaux et 80 cas sporadiques).

Résultats

Nous avons identifié une mutation p.Ser59Leu dans le gène CHCHD10, qui code pour une protéine à domaine Coiled-coil-Helix-Coiled-coil-Helix de fonction inconnue. Nous montrons qu'elle est située dans l'espace inter-membranaire mitochondrial, principalement à la jonction des crêtes, et son implication dans leur maintien et la stabilité de l'ADNmt. Au sein de la cohorte DFT/SLA, une mutation était retrouvée pour 3 patients (1 cas familial, 2 cas sporadique) avec identification d'une nouvelle mutation (p.Pro34Ser).

Discussion

Différentes équipes européennes ou américaines ont ensuite rapporté l'implication de CHCHD10 dans des SLA isolés (9 familles et 3 cas sporadique). La présence de fibres Cox négative sur une biopsie musculaire d'un patient SLA et la description d'une myopathie mitochondriale dominante confirment l'implication mitochondriale. Enfin, une forme dominante d'amyotrophie spinale proximale de début tardif a été décrite par une équipe finlandaise.


Conclusion

En apportant la preuve d'une origine mitochondriale, ce travail ouvre de nouvelles voies à explorer dans la pathogenèse du spectre clinique DFT/SLA et les atteintes du motoneurone. CHCHD10 doit être testé dans ces phénotypes.

Informations complémentaires


Mots Clés

Cytopathies mitochondriales
Démence fronto-temporale
Sclérose latérale amyotrophique (sla)
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