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Résumé Jnlf Marseille 2015

L'inhibition de la sumoylation dans des cultures de motoneurones entraine une réduction de l'agrégation de la protéine mutante SOD1 impliquée dans la SLA
Audrey DANGOUMAU (1), Philippe CORCIA (2), Sylviane MAROUILLAT (1), Charlotte VEYRAT-DUREBEIX (1), Hélène BLASCO (1), Christian ANDRES (1), Patrick VOURC'H (1)
(1) Equipe 2 - Inserm U 930 - 37032 - Tours - France
(2) Neurologie - CHU de Tours - 37000 - Tours - France
Résumé
Introduction

Les mécanismes physiopathologiques conduisant à la mort des motoneurones dans la Sclérose Latérale Amyotrophique restent mal identifiés. 15% des SLA familiales sont causées par des mutations du gène SOD1.

Objectifs

L'objectif était d'étudier si la SUMOylation (fixation de SUMO - Small Ubiquitin MOdifier) de SOD1 mutée jouait un rôle dans la formation des agrégats potentiellement toxiques dans les motoneurones dans la SLA.

Méthodes

Des ADN plasmidiques ont été générés pour exprimer des formes mutées de SOD1 décrites chez des patients SLA, à savoir SOD1A4V, SOD1V31A, SOD1G93C avec ou sans site de SUMOylation (Lysine 75). 48h après transfection de cellules motoneuronales de souris NSC-34 par ces plasmides, nous avons étudié l'expression des protéines SOD1 par western-blot et la formation d'agrégats cytoplasmiques et nucléaires par microscopie à fluorescence.

Résultats

Nous avons observé que les cellules motoneuronales exprimant des protéines SOD1 mutées présentaient des agrégats protéiques riches en protéine SUMO-1. Des analyses CLEM, combinant microscopie électronique et confocale, ont montré que ces agrégats formaient des structures non-organisées. Nous avons ensuite observé que l'inhibition de la SUMOylation de SOD1 mutée par substitution de sa lysine 75 par une arginine (site de SUMOylation) réduisait significativement le nombre de cellules motoneuronales contenant des agrégats.

Discussion

La lysine 75 de SOD1 n'a jamais été observée mutée dans la SLA. In vitro, sa mutation n'entraîne pas de formation d'agrégats ni de réduction de viabilité cellulaire. Au contraire, elle paraît nécessaire à la formation des agrégats. La SUMOylation de SOD1 mutée pourrait affecter sa solubilité et constituer une étape clée de son agrégation.

Conclusion

La voie de la SUMOylation pourrait être une cible thérapeutique intéressante, d'autant plus que plusieurs gènes mutés dans la SLA codent des protéines avec sites de SUMOylation (Dangoumau et al., 2013).

Informations complémentaires


Mots Clés

Sla
Agrégation
Sod1
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